في عدد من أمراض الانحلالي ، تشكل الأمراض التي تسبب استعدادًا غير طبيعي للدم لتشكيل جلطات دموية مجموعة خاصة. يمكن اكتساب القدرة المتزايدة على التخثر أو تكون وراثية في طبيعتها. وفقًا للإحصاءات ، فإن أكثر أسباب التهاب الوريد الخثاري الوراثي شيوعًا هي الطفرات في جينات F2 و F5 ، أحدها يسمى "عامل لايدن".
ترتبط زيادة اعتلال التخثر الخلقي دائمًا بخلل في كمية أو بنية البروتينات المشاركة في تخثر الدم. في حالة طفرة ليدن ، يرجع ذلك إلى تغيير في تكوين الأحماض الأمينية للبروثرومبين ، والذي يتم ترميزه بواسطة عامل التخثر F5.
طفرة ليدن - ما هي؟
في الطب ، يتم تسمية بعض الأمراض حسب سبب حدوثها. في هذه الحالة ، تشير طبيعة اسم علم الأمراض إلى أن طفرة ليدن هي انتهاك مرتبط بتغيير غير طبيعي فيجزء من التركيب الجيني البشري. ظاهريًا ، يتجلى في تخليق شكل غير طبيعي لأحد عوامل التخثر ، مما يؤدي إلى تحول في التوازن نحو زيادة تخثر الدم.
وهكذا ، فإن طفرة ليدن هي مرض وراثي ، يتم التعبير عنه في الاستعداد لتشكيل جلطات غير طبيعية تسد الأوعية الدموية ، ويرجع ذلك إلى تغيير في الجين الذي يشفر عامل FV. إن المظاهر العرضية لهذا العيب مميزة فقط لعدد صغير من حاملي علم الأمراض ، لكن خطر تجلط الدم يزداد في كل شيء.
تكرار حدوث الطفرة الجينية F5 (لايدن) هو نفسه لكل من الرجال والنساء. هذا العيب الوراثي هو سبب تجلط الدم في 20-60٪ من الحالات. من بين جميع سكان أوروبا ، 5٪ من الناس لديهم طفرة ليدن
الخصائص العامة للطفرة
تتجلى طفرة ليدن في تعدد أشكال الجين F5 ، والذي يتم التعبير عنه في استبدال أحد النيوكليوتيدات بآخر. في هذه الحالة ، يتم استبدال الأدينين بالجوانين في الموضع G1691A من تسلسل القالب. نتيجة لذلك ، في نهاية النسخ والترجمة ، يتم تصنيع البروتين ، والذي يختلف هيكله الأساسي عن الإصدار الأصلي (الصحيح) بحمض أميني واحد (يتم استبدال الأرجينين بالجلوتامين). قد يبدو اختلافًا طفيفًا ، لكن هذا بالضبط هو الذي يسبب خلل في تخثر الدم.
لفهم العلاقة بين تحويل الأحماض الأمينية في بروتين F5 وفرط التخثر ، من الضروري فهم كيفية تشكل الجلطة.النقطة الأساسية في هذه العملية هي تحويل الفيبرينوجين إلى الفيبرين ، والذي يسبقه سلسلة كاملة من التفاعلات.
كيف تتشكل الجلطة؟
يعتمد تكوين الجلطة على بلمرة الفيبرينوجين ، مما يؤدي إلى تكوين شبكة متفرعة ثلاثية الأبعاد من خيوط البروتين التي تتعثر فيها خلايا الدم. نتيجة لذلك ، يتم تكوين جلطة تسد الوعاء. ومع ذلك ، فإن جزيئات الفيبرينوجين تبدأ في الاتصال ببعضها البعض فقط بعد التنشيط التحلل للبروتين ، والذي يتم تنفيذه بواسطة بروتين الثرومبين. هذا البروتين هو الذي يعمل كرافعة تحول في دائرة تخثر الدم. ومع ذلك ، عادة ما يوجد الثرومبين في الدم على شكل سلفه ، البروثرومبين ، والذي يتطلب سلسلة كاملة من التفاعلات المتتالية لتنشيطه.
البروتينات المشاركة في هذه السلسلة تسمى عوامل التخثر. لديهم تسميات رومانية وفقًا لترتيب اكتشافهم. معظم العوامل هي بروتينات. المنشطات لكل رابط تالٍ في سلسلة التفاعلات هي السابقة.
يبدأ إطلاق سلسلة التخثر بدخول عامل الأنسجة في الوعاء. ثم يتم تنشيط العديد من البروتينات على طول السلسلة ، مما يؤدي في النهاية إلى تحويل البروثرومبين إلى الثرومبين. يمكن تعليق كل مرحلة من مراحل الشلال كنتيجة لعمل المانع المقابل.
العامل الخامس
العامل الخامس هو بروتين بلازما كروي يتكون في الكبد ويشارك في عملية التخثر. هذا البروتين مختلفيسمى proaccelerin.
قبل تنشيط الثرومبين ، يحتوي بروتين FV على هيكل أحادي السلسلة. بعد الانقسام المحلل للبروتين مع إزالة المجال D ، يكتسب الجزيء تشكيل وحدتين فرعيتين متصلتين بواسطة روابط ضعيفة غير تساهمية. يشار إلى هذا الشكل من proaccelerin باسم FVa.
يعمل بروتين FV المنشط كنزيم مساعد لعامل التخثر Xa ، الذي يحول البروثرومبين إلى الثرومبين. يعمل Proaccelerin كمحفز لهذا التفاعل ، حيث يسرعه 350.000 مرة. وبالتالي ، بدون العامل الخامس ، فإن المرحلة الأخيرة من سلسلة التخثر ستستغرق وقتًا طويلاً.
آلية التأثير المرضي للطفرات
يتم تعطيل بروتين FV الطبيعي بواسطة البروتين C ، والذي يلعب دوره عندما يكون ضروريًا لوقف التخثر. يرتبط العامل C بموقع FVa محدد ويحوله إلى شكل FV ، مما يوقف تحفيز تكوين الثرومبين. في ظل وجود طفرة لايدن ، يتم تصنيع بروتين لا يتأثر بعمل البروتين C (APC) ، حيث أن استبدال الأحماض الأمينية يحدث على وجه التحديد في موقع التفاعل مع المانع. نتيجة لذلك ، لا يمكن إلغاء تنشيط العامل Va ، مما يقلل بشكل كبير من فعالية التنظيم السلبي اللازم لإيقاف تكوين جلطة دموية ثم تسييلها لاحقًا.
وهكذا ، يمكننا أن نستنتج أن طفرة ليدن هي علم الأمراض الذي يتجلى من خلال مقاومة النشاط المضاد للتخثر وبالتالي يزيد من خطر تجلط الدم. تسمى هذه الظاهرة بروتين C-مقاومة
خصائص البروتين الطافرة
بالإضافة إلى مقاومة البروتين C ، فإن تعدد الأشكال للجين F5 يعطي البروتين المركب على أساسه خاصيتين أخريين:
- القدرة على تعزيز تنشيط البروثرومبين
- زيادة نشاط العامل المساعد فيما يتعلق بتثبيط بروتين FVIIIa ، الذي يشارك في تثبيط التخثر.
وهكذا ، فإن العامل الطافر V يعمل في وقت واحد في اتجاهين. من ناحية ، تبدأ عملية تخثر الدم ، ومن ناحية أخرى ، تمنع البروتينات المنظمة من إيقافها. لكن آليات القمع (القمع) هي التي تحمي الجسم من المظاهر المرضية للعديد من التفاعلات الفسيولوجية (على سبيل المثال ، التفاعلات الالتهابية).
وهكذا ، يمكننا القول أن طفرة لايدن هي ظاهرة وراثية تعطل التنظيم السفلي لتخثر الدم ، مما يزيد من خطر حدوث جلطات دموية غير طبيعية ضارة بوظيفة الجسم الطبيعية. مع مثل هذا المرض ، يكون أحد عوامل التخثر نشطًا دائمًا.
مع ذلك ، كل ثانية وتشكيل واسع النطاق للجلطات الدموية لدى هؤلاء الأشخاص لا يزال غير موجود ، لأن العديد من البروتينات تشارك في تخثر الدم ، ومترابطة مع بعضها البعض ومع أنظمة التنظيم. لذلك ، لا يؤدي تعطيل عمل عامل واحد إلى فشل جذري في آلية تثبيط التخثر بالكامل. على أي حال ، فإن العامل الخامس ليس رافعة تحكم رئيسية في نظام التخثر.
نتيجة لذلك ، القول بأن طفرة لايدن هي اضطراب وراثي يؤدي حتماً إلى أهبة التخثر ،بشكل غير صحيح ، لأن البروتين لا يعمل بشكل مباشر ، ولكن بشكل غير مباشر ، من خلال انتهاك آلية التحكم السلبية. بالإضافة إلى إيقاف تشغيل العامل الخامس في الجسم ، هناك طرق أخرى لوقف عملية التخثر. لذلك ، فإن طفرة لايدن تؤدي فقط إلى تفاقم تعطيل نظام التخثر ، ولا تدمره تمامًا.
بالإضافة إلى ذلك ، لا يظهر علم الأمراض إلا عندما يكون قد بدأ بالفعل تكوين جلطة دموية بأي أسباب. حتى بداية شلال التخثر ، لا يسبب وجود البروتين الطافر أي تغيرات في الجسم.
الإمراض والأعراض
في معظم الحالات ، لا تحتوي طفرة لايدن على أي مظاهر أعراض. يمكن للناقل أن يعيش في سلام ، ولا حتى يشك في وجوده. لكن في بعض الأحيان يؤدي وجود طفرة إلى تكوين جلطات دموية بشكل دوري. في هذه الحالة تعتمد الأعراض على مكان تجلط الدم.
يعتمد خطر الإصابة بتجلط الدم على عدد جينات F5 الطافرة. يزيد وجود نسخة واحدة من احتمالية تكون جلطات غير طبيعية بمقدار 8 مرات مقارنة بمالك النمط الجيني الطبيعي في هذا الموضع. في هذه الحالة ، تعتبر طفرة ليدن متغايرة الزيجوت. إذا كان هناك زيجوت متماثل في النمط الجيني (نسختان من الجين المتحور) ، فإن خطر الإصابة بالتهاب الوريد يزيد حتى 80 مرة.
في أغلب الأحيان ، تظهر أعراض طفرة لايدن بسبب عوامل أخرى من تجلط الدم ، بما في ذلك:
- انخفاض في التداول ؛
- أمراض خطيرة في الجهاز القلبي الوعائي ؛
- نمط حياة مستقر ؛
- أخذ العلاج بالهرمونات البديلة(HRT) ؛
- عمليات ؛
- حمل
يحدث تخثر غير طبيعي في 10٪ من حاملات الطفرات. تتجلى الأمراض الأكثر شيوعًا في الإصابة بجلطات الأوردة العميقة (تجلط الأوردة العميقة).
تجلط الأوردة العميقة
غالبًا ما يكون تجلط الأوردة العميقة موضعيًا في الأطراف السفلية ، ولكن يمكن أن يتطور أيضًا في الدماغ والعينين والكلى والكبد. قد يصاحب حدوث جلطات دموية في الساقين:
- تورم
- ألم ؛
- زيادة درجة الحرارة ؛
- احمرار
في بعض الأحيان لا تكون DVT من الأعراض.
تجلط الأوردة السطحية
تجلط الأوردة السطحية مع طفرة ليدن أقل شيوعًا من الأوردة العميقة. وعادة ما يكون مصحوبًا باحمرار وحمى وألم في موقع الجلطة.
تكوين الجلطة في الرئتين
تشكيل جلطة دموية في الرئتين (خلاف ذلك الانسداد الرئوي) هو أحد المظاهر الخطيرة لطفرة لايدن ، مصحوبة بأعراض مثل:
- ضيق مفاجئ في التنفس ؛
- ألم في الصدر عند الاستنشاق ؛
- بلغم دموي عند السعال
- تسرع القلب.
هذا المرض هو أحد مضاعفات الإصابة بجلطات الأوردة العميقة ويحدث عندما تنفصل جلطة دموية عن جدار الوريد وتنتقل عبر الجانب الأيمن من القلب إلى الرئتين ، مما يمنع تدفق الدم.
خطر حدوث طفرة أثناء الحمل
طفرة ليدن أثناء الحملمصحوبًا بخطر ضئيل للإجهاض أو الولادة المبكرة. إن تواتر هذه الظواهر عند النساء المصابات بتعدد الأشكال الجيني F5 هو 2-3 مرات أعلى. يزيد الحمل أيضًا من خطر الإصابة بتجلط الدم لدى حاملي الطفرة
تظهر بعض الدراسات أن وجود العامل لايدن يزيد من احتمالية حدوث المجموعة التالية من المضاعفات:
- تسمم الحمل (ارتفاع ضغط الدم) ؛
- نمو جنيني بطيء ؛
- انفصال المشيمة المبكر عن جدار الرحم.
على الرغم من هذه المخاطر ، فإن معظم النساء المصابات بهذه الطفرة يكون حملهن طبيعيًا. يتمتع عامل ليدن بميزة مؤكدة في تقليل احتمالية حدوث نزيف كبير بعد الولادة. ومع ذلك ، يُنصح جميع النساء المصابات بطفرة ليدن بالخضوع لإشراف طبي صارم أثناء الحمل.
علاج المرض
يتم علاج طفرة ليدن فقط في وجود أهبة التخثر وهي أعراض. من المستحيل استبعاد سبب المرض ، لأن الطب لا يحتوي على طرق تسمح لك بتغيير الجينوم.
يتم القضاء على المظاهر المرضية لطفرة ليدن عن طريق تناول مضادات التخثر. في حالة تكرار الخثار الوريدي ، توصف هذه الأدوية على أساس منتظم.
