الإنترفيرون المؤتلف هي مجموعة من الأدوية المضادة للفيروسات تستخدم للأغراض العلاجية والوقائية. يتم تصنيع هذه البروتينات النشطة بيولوجيًا بشكل طبيعي في الخلايا البشرية استجابة لاختراق العوامل الأجنبية. في الطب الحديث ، تم التعرف على هذه الأدوية على أنها الأكثر فعالية وأمانًا لعلاج الأمراض الفيروسية.
التصنيف
في علم الأحياء الدقيقة ، يوجد أكثر من 20 نوعًا من الإنترفيرون (IFN) ، والتي تختلف في الخصائص والبنية البيولوجية. يتم تصنيف الأدوية القائمة عليها على النحو التالي:
- حسب نوع العنصر النشط: o alpha-interferon (أو الكريات البيض) ؛ س بيتا إنترفيرون (الخلايا الليفية) ؛ س جاما انترفيرون (جهاز المناعة) ؛ يا لامدا انترفيرون.
- وفقًا لطريقة الحصول على: o طبيعي ، يتم الحصول عليه من كريات الدم البيضاء في الدم البشري ؛ o الانترفيرون البشري المؤتلف ، المنتج صناعيا (عن طريق الهندسة الوراثية).
يتم دمج إنترفيرون ألفا وبيتا في العائلة الأولىالنوع بسبب تشابه وظائفهم في الجسم ونفس تسلسل الأحماض الأمينية. يتم عزل إنترفيرون جاما ولامدا إلى نوعين منفصلين II و III ، على التوالي. كان للجيل الأول من البروتينات الطبيعية عيب كبير - فقد تطلب استخدام مواد خام نادرة (دم المتبرع) ودرجة عالية من التنقية من البروتينات الأجنبية. أدى ذلك إلى ارتفاع تكلفتها وانخفاض كفاءتها. تحتل إنترفيرون ألفا المؤتلف حاليًا مكانة رائدة بين الأدوية من هذا النوع من حيث درجة الدراسة واتساع التطبيق في الممارسة الطبية.
الميزات
بالإضافة إلى التصنيف أعلاه ، تختلف هذه البروتينات في الأنواع الفرعية. لذا ، فإن فئة إنترفيرون ألفا 2 المؤتلفة تشمل 24 نوعًا فرعيًا على الأقل تختلف عن بعضها البعض في 24 جينًا. ليست متطابقة تمامًا في الهيكل الأساسي.
على عكس alpha interferons ، يتم ترميز تعديل بيتا بواسطة جين واحد معروف فقط. يتم تنشيط كلا النوعين من البروتينات بواسطة الفيروسات ويستخدمان نفس المستقبلات في آلية عملها على الخلايا الأخرى.
يختلف النوع الفرعي للإنترفيرون ألفا -2 ب المؤتلف البشري عن alpha-2a عن طريق بقايا حمض أميني في الهيكل. البقية (وهناك أكثر من مائة في المجموع) متشابهة. لذلك فإن الأمراض التي تستخدم من أجلها ، وكذلك الآثار الجانبية ، هي نفسها ، ولكن رد فعل الجسم (إنتاج الأجسام المضادة) مختلف.
يتم تصنيف الإنترفيرونات الطبيعية في كريات الدم البيضاء أيضًا وفقًا لدرجة التنقية:
- أصلية ، تتميز بالتنظيف الضحل وأقرب ما يمكن من المواد الخام الأصلية. لديهم أكبر احتمالية للتأثيرات المناعية.
- مُركّز ومنقى للغاية. يتم استخدامها في أغلب الأحيان في الحالات التي يجب فيها إعطاء جرعة واحدة كبيرة. يصل تجانس تركيبة هذه المستحضرات إلى 90٪.
- مجتمعة. يتم الحصول عليها بطرق تنظيف لطيفة. وجود السيتوكينات الإضافية يجعل من الصعب توحيد هذه المواد. في الوقت نفسه ، بسبب هذا العامل ، لديهم تأثير مناعي أعلى ، مما يساهم في توسيع نطاقهم.
يحتوي الإنترفيرون البشري المؤتلف على بروتين أحادي النوع. إنه ينتمي إلى أحد الأنواع الفرعية. يتميز النوع b1a في مستحضرات alpha interferon المؤتلف بصيغة glycosylated (إضافة غير إنزيمية لبقايا السكر إلى جزيئات البروتين العضوي) ، و b1b غير مغلف بالجليكول. هذه الإنترفيرونات متجانسة بنسبة 98٪.
تحدد ميزات البروتينات الطبيعية والمصطنعة الفرق في مجال تطبيقها. الإنترفيرون المؤتلف لها تأثيرات سائدة مضادة للفيروسات والأورام. من الطبيعي أن يكون معدلاً للمناعة ، وهناك أيضًا نشاط أعلى ضد الأمراض البكتيرية والقيحية.
مستحضرات الانترفيرون المؤتلف
الأكثر استخدامًا من بين هذه المجموعة من الأدوية هي ما يلي:
- alpha 2a interferon: "Reaferon"،"Viferon" ، "Roferon" ، "Interal" ؛
- alpha 2b interferon: "Intron-A"، "Laifferon"، "Peginterferon"، "Infagel"، Inrek؛
- alpha 2c interferon: "Berofor" ؛
- beta-interferon: "Interferon-beta-1a" ، "Fron" ، "Rebif" ، "Avonex" ، "Betaseron" ، "Betaferon" ؛
- انترفيرون جاما: "أكتمون" ، "جامافيرون" ، "إنغارون" ، "إيموكين".
أمراض
تنشط الإنترفيرونات المؤتلفة في علاج أمراض مثل:
- الأمراض الجلدية: الهربس التناسلي ، الثآليل ، الأورام القلبية ، الورم الحليمي ، القوباء المنطقية ؛
- أمراض العيون: التهاب قرنية العين الناجم عن عدوى الهربس أو الفيروس الغدي (تقليل مدة المرض ، زيادة في الفترات المتقطعة) ؛
- الأمراض المعدية الحادة في الجهاز التنفسي العلوي: الأنفلونزا ، السارس (الوقاية الطارئة للأشخاص المعرضين للخطر ، وكذلك للأغراض الطبية) ؛
- أمراض الجهاز الصفراوي: التهاب الكبد الفيروسي B ، C في شكل حاد ومزمن (تأثير سريري واضح ، تقليل الوفيات حتى 60٪) ؛
- الإيدز: تطبيع المناعة ، وتقليل شدة المرض لدى أكثر من نصف المرضى ؛ تقليل مخاطر الإصابة بساركوما كابوزي المرتبطة بالإيدز ؛
- أمراض أخرى: CMVI (عدوى الفيروس المضخم للخلايا) ، والذي يحدث على خلفية حالات نقص المناعة (تستخدم الإنترفيرون في علاجهاالوقاية) ، وكذلك بعد عمليات الزرع ؛ التهاب الدماغ المصلب
تتميز هذه المستحضرات بطيف عالمي من النشاط المضاد للفيروسات. على عكس عوامل العلاج الكيميائي ، فهي لا تؤدي إلى ظهور أشكال مقاومة من مسببات الأمراض ، ولكنها تؤثر على عوامل المناعة الفطرية والطبيعية.
تاريخ الاكتشاف
تم اكتشاف الإنترفيرون منذ ما يقرب من 50 عامًا. تم الحصول على الأدوية الأولى من دم المتبرعين. للقيام بذلك ، عولجت خلايا الدم بالفيروسات ، وبعد ذلك بدأت في إنتاج بروتينات ذات خصائص وقائية. كان الإنترفيرون الذي تم الحصول عليه بهذه الطريقة فعالاً للغاية ، لكن إنتاجه على نطاق واسع أعيق بسبب ندرة المواد الخام. على سبيل المثال ، للحصول على كمية الدواء اللازمة لعلاج مريض سرطان واحد ، كان من الضروري جمع الدم من 200 متبرع.
في منتصف الثمانينيات من القرن العشرين ، نشأت المتطلبات الأساسية للحصول على الإنترفيرونات الاصطناعية المؤتلفة. أدى التطور السريع للهندسة الوراثية في هذه السنوات إلى إنشاء تقنية جديدة - إدخال الجين المناسب في مستعمرات الخلايا البكتيرية Pseudomonas putida التي يمكن أن تتكاثر بسرعة. سمح ذلك بتركيب مركب ألفا 2 ب مضاد للفيروسات البشرية على نطاق صناعي. أول عقار تم إنشاؤه في الاتحاد السوفياتي كان اسمه Reaferon.
في السنوات اللاحقة ، أجريت دراسات حيوانية شاملة على هذا الدواءموضوع الخصائص المسخية والسامة. أكدت الاختبارات سلامته على الجنين وعدم وجود فروق بين الآثار الجانبية للإنترفيرون المركب صناعياً والطبيعي.
لاحقًا ، بدأ استخدام بكتيريا الإشريكية القولونية للحصول على الإنترفيرون المؤتلف ، لأنها تنتج هذه المادة بشكل أسرع. كان أول عقار تم الحصول عليه على أساسها يسمى "Reaferon-EC" (من اختصار الاسم اللاتيني لهذه الكائنات الحية الدقيقة Escherichia coli). تستخدم هذه البكتيريا أيضًا في معظم الإنتاج الحديث للإنترفيرون المؤتلف.
مبدأ العملية
الإنترفيرون هي نوع من الوسطاء البيولوجي الذين ينشطون جهاز المناعة البشري. أنها تساهم في التعرف على المعلومات الوراثية الغريبة وقمعها. مع إدخال الفيروسات في الخلية ، بعد بضع دقائق ، يزداد عدد مسببات الأمراض عدة مرات. تنتشر أكثر ، وتؤثر على الخلايا السليمة وتتكاثر مرة أخرى. تحدث هذه العملية بسرعة خاصة في المرحلة الأولى من المرض ، حيث لا يستطيع جسم الإنسان خلال هذه الفترة إنتاج الكمية المطلوبة من مضاد للفيروسات.
بفضل هذه البروتينات ، يتم تشغيل تركيب عدد من الإنزيمات والأجسام المضادة ومكونات أخرى للدفاع المناعي. نتيجة لذلك ، تصبح الخلايا محصنة ضد الفيروسات. يتم تمييز الآليات التالية أيضًا ، والتي تشارك فيها الإنترفيرونات:
- تحفيز الضامة ، وتفعيلها لامتصاص الخلايا المصابة غير القابلة للحياة ؛
- تثبيط النمو وتدمير الخلايا الشاذة(تأثير مضاد للورم) ؛
- التأثير على الخلايا المناعية (الخلايا الليمفاوية المنتجة في نخاع العظام) - الخلايا الرئيسية لجهاز المناعة: الخلايا القاتلة الطبيعية ، الخلايا الليمفاوية التائية ، الخلايا الوحيدة ، الضامة والخلايا الحبيبية ؛ تحفيز السمية الخلوية غير المحددة ؛
- تفعيل توليف البروتينات التي تزيد من مقاومة الخلايا للعوامل الأجنبية ، ونقل هذه البروتينات إلى الخلايا المجاورة ؛
- بدء سلسلة من التفاعلات التي تحفز إنتاج العوامل المضادة للالتهابات (تأثير مضاد للالتهابات) ؛
- تفعيل توليف IFN الخاص ، مما يقلل من وقت الاسترداد.
التأثير الساطع المضاد للفيروسات نموذجي للإنترفيرون المؤتلف ألفا 2 ب ، 2 أ وبيتا. إنها تمنع إنتاج البروتينات الفيروسية وتمنع تكاثر مسببات الأمراض. من المزايا المهمة للأدوية التي تعتمد عليها هي الحد الأدنى من السمية وإمكانية وصفها في مرحلة الطفولة.
توليف
يحدث الحصول على الإنترفيرون المؤتلف على مراحل:
- عزل RNA الرسول بعد تنشيط إنتاج الإنترفيرون في الثقافة البكتيرية ؛
- توليف الحمض النووي التكميلي على أساس الحمض النووي الريبي ؛
- تضمين الحمض النووي الذي تم الحصول عليه في المرحلة السابقة في نواقل البلازميد - جزيئات DNA خارج الصبغية قادرة على النسخ المستقل داخل الخلايا البكتيرية والمسؤولة عن إنتاج البروتينات ؛
- الحصول على الحمض النووي المؤتلف ؛
- توليف الحيوانات المستنسخة من الكائنات الحية الدقيقة التي تنتج الإنترفيرون ؛
- تكاثر جرثوميالثقافات على وسط غذائي ؛
- عزل الخلايا البكتيرية بالطرد المركزي ؛
- ترسيب بروتينات الإنترفيرون من المحلول ؛
- تنقية الانترفيرون المؤتلف عن طريق كروماتوغرافيا التقارب أو طرق أخرى.
انتشار ثقافة الاستنساخ يحدث في الظروف الصناعية في المفاعلات ، والمراحل السابقة - في المختبرات. يتم إنتاج الإنترفيرون المؤتلف خارج جسم الإنسان ، وجين الإنترفيرون البشري مدمج في مادته الجينية.
هناك العديد من الثقافات البكتيرية التي يتم الحصول على هذه البروتينات منها. فيما يلي ما يتكون من مادة ألفا 2 ب إنترفيرون المؤتلفة:
- Escherichia coli (يحدث تراكم المنتج داخل الخلايا) ؛
- القش بكتيريا Bacillussubtilis (إطلاق الإنترفيرون في البيئة) ؛
- الزائفة الزنجارية Pseudomonas aeruginosa ؛
- فطريات الخميرة Saccharomycopsis fibuligera.
النوع الأخير من المنتجين لديه المزايا التالية على الآخرين:
- إمكانية استخدام وسائل الإعلام الثقافية الرخيصة ؛
- سهولة الفصل عند الفراق
- عملية عالية الأداء (أكثر من 10 مرات مقارنة بالآخرين) ؛
- عملية إضافة مجموعات الكربوهيدرات مشابهة في الآلية لتلك الموجودة في الخلايا الحيوانية.
نماذج القضية
الانترفيرون المؤتلف 2 ب ، 2 أ وبيتا متوفرة في أشكال الجرعات التالية:
- محاليل قابلة للحقن ؛
- lyophilizates ؛
- قطرات وأفلام لـعين ؛
- حلول شفهية
- شموع وميكروكليستر لإدارة المستقيم والمهبل ؛
- مراهم
- جل ؛
- حبوب ؛
- الهباء ؛
- حويصلات كروية (جسيمات شحمية).
المؤتلف IFN alpha
إنترفيرون ألفا الاصطناعية متوافقة تمامًا مع البروتينات الطبيعية. يلعبون دورًا مهمًا في تحفيز الاستجابة المناعية في جسم الإنسان ، وتنشيط إنتاج السيتوكينات المهمة ، والتوسط بين المناعة الفطرية والتكيفية ، وتوفير "ذاكرة" مناعية.
يوضح الجدول أدناه الخصائص الرئيسية لبعض مستحضرات الانترفيرون المؤتلف من هذا النوع:
| الاسم | النوع | نموذج القضية | مؤشرات |
| "Reaferon-ES" | Alpha 2a | Lyophilisate لمحلول الحقن والاستخدام الموضعي ، أمبولات وقوارير |
الكبار:
الأطفال الذين تزيد أعمارهم عن سنة:
|
| "Viferon" | Alpha 2a | التحاميل الشرجية |
الكبار والأطفال:
عند الأطفال حديثي الولادة:
|
| "Roferon-A" | Alpha 2a | أنبوب حقنة |
الأمراض الفيروسية:
اضطرابات الجهاز اللمفاوي:
أورام:
|
| Interal-P | Alpha 2a | Lyophilisate لمحلول الحقن |
الكبار:
الأطفال:
|
| "Intron-A" | Alpha 2b | محلول للحقن في الوريد و S / C |
الأمراض الفيروسية والخبيثة:
|
| "لايفيرون" | Alpha 2b | محلول للحقن العضلي و التنقيط في العين | على غرار "Interal-P" |
| "Infagel" | Alpha 2b | هلام في الأنابيب للاستخدام الخارجي | علاج الهربس والوقاية من الانفلونزا والسارس |
| "Rialdiron" | Alpha 2b | Lyophilisate لإدارة IM و IV | الأمراض الموصوفة لـ Intron-A ، وكذلك التهاب الدماغ الذي ينقله القراد ، الفطريات الفطرية ومتلازمة سيزاري |
| "Berofor" | Alpha 2c | قطرات للعين في الماصات الشعرية | التهابات العين الفيروسية |
أدوية جديدةالأجيال مترابطة (أو مترافقة) alpha-IFN ، والتي تتميز بعمل مطول. تظهر كفاءة عالية في علاج التهاب الكبد الفيروسي. وتشمل هذه Pegasys (IFN-α-2a) و Pegintron (الإنسان المؤتلف interferon 2b).
المؤتلف بيتا IFN
بين إنترفيرون بيتا ، هناك نوعان فرعيان مميزان حاليًا - b1a (غليكوزيلاتي) و b1b (غير مغلف بالجليكولز). بالإضافة إلى التأثيرات المضادة للفيروسات والمناعة ، فهي تؤثر على الجهاز العصبي وتستخدم لعلاج التصلب المتعدد. تدار الأدوية تحت الجلد أو في العضل. لقد ثبت سريريًا أن الحد من وتيرة تفاقم المرض يحدث بنسبة الثلث تقريبًا ، ولكن لا توجد حتى الآن معايير واضحة لتقييم الفعالية.
تعتمد آلية عمل هذه الأدوية على الظواهر التالية:
- ربط مضاد للفيروسات بمستقبلات محددة على سطح الخلية ، وبالتالي تنشيط إنتاج البروتينات ذات التأثيرات المضادة للفيروسات والأورام والمضادة للالتهابات.
- انخفاض في عدد البؤر الجديدة لآفات الدماغ المتصلبة والتغيرات الضمورية في أنسجته (تؤكدها بيانات التصوير بالرنين المغناطيسي).
- تثبيط انقسام الكريات البيض وانتقالها إلى منطقة الالتهاب عن طريق تقليل إنتاج الإنزيمات المحللة للبروتين.
- زيادة تفكك غاما إنترفيرون ، والذي يلعب دورًا مهمًا في تطور التصلب المتعدد.
جاما المؤتلف-IFN
في روسيا ، يتم إنتاج إنترفيرون جاما المؤتلف على نطاق واسع كجزء من عقار "إنغارون". يستخدم في علاج أمراض مثل:
- الانفلونزا (بما في ذلك انفلونزا الخنازير) ؛
- التهاب الأذن الوسطى (شكل الهباء الجوي للدواء) ؛
- مرض الورم الحبيبي ؛
- هشاشة العظام (تصلب العظام الخلقي العائلي) ؛
- التهاب الكبد الفيروسي المزمن B ، C ؛
- الإيدز ؛
- السل الرئوي ؛
- أمراض الأورام ؛
- التهابات الجهاز البولي التناسلي
- القوباء التناسلية و القوباء المنطقية
- فيروس الورم الحليمي البشري ؛
- التهاب البروستات المزمن.
شكل الهباء الجوي من إنترفيرون جاما المؤتلف يستخدم أيضًا للوقاية من الأنفلونزا (ري الأنف والبلعوم الأنفي). هذه المادة تمنع إنتاج البولي ببتيدات المسؤولة عن تطور التغيرات الليفية في أنسجة الكبد والرئة.
الآثار الجانبية
عند العلاج بإنترفيرون ألفا وجاما ، غالبًا ما يتم ملاحظة المتلازمة الشبيهة بالإنفلونزا كآثار جانبية. يتضمن ميزات مثل:
- زيادة درجة حرارة الجسم
- صداع و آلام عضلية
- قشعريرة ؛
- ضعف
تظهر هذه الأعراض عادة خلال الأسبوع الأول أو الثاني من العلاج. يمكن القضاء عليها عن طريق تقليل الجرعة.
الآثار الجانبية التالية أقل شيوعًا:
- عسر الهضم
- تدهور النوم
- قلة الصفيحات ؛
- انخفاض في مستوى الكريات البيض فيالدم ؛
- تسمم بهرمون الغدة الدرقية.
عند تناول مضاد للفيروسات بيتا ، قد تحدث أيضًا الظواهر السلبية التالية:
- ارتفاع ضغط الدم ؛
- عدم انتظام دقات القلب ؛
- عدم انتظام ضربات القلب ؛
- وجع القلب ؛
- قصور القلب
- انخفاض في الذكاء ؛
- الاضطرابات النفسية - الاكتئاب ، والتفكير في الانتحار ، وتبدد الشخصية ، ونوبات الصرع.
