تستخدم حلول الحقن على نطاق واسع في الممارسة العلاجية. لتحضيرها ، يتم استخدام عدة أشكال جرعات - محاليل ، معلقات ، مستحلبات ، مساحيق ، أقراص ، كتل مسامية ، مذابة على الفور قبل الإعطاء بالحقن. يتم إنتاج مثل هذه الأدوية مع مراعاة متطلبات العقم ، وعدم القدرة على الحمل ، وغياب الشوائب الميكانيكية وعلم وظائف الأعضاء.
مخطط التكنولوجي
تتضمن تقنية الإنتاج الصناعي لمحاليل الحقن والأدوية القائمة عليها عدة مراحل:
- العمليات المسبقة: تحضير الأمبولات ، تحضير الحاويات ، القوارير ، مواد الإغلاق ، المذيبات ، تحضير المباني ، المرشحات والموظفين.
- الإنتاج المباشر للحلول: تخفيف المواد الطبية والمثبتات والمواد الحافظة والمركبات المساعدة الأخرى ؛ ترشيح الحل
- أمبولات - تعبئة أمبولات ، قوارير ، ختمها أو سدها.
- تعقيم
- اختبار التسرب.
- مراقبة الجودة.
- الكتابة ، والتوسيم.
- تغليف الحاويات ووسمها.
المتطلبات
المتطلبات الرئيسية لمحاليل الحقن هي كما يلي:
- عقم (لا توجد شوائب ميكروبيولوجية غير محددة في المواصفات) ؛
- غير سامة ؛
- نقاء نسبة إلى الشوائب الميكانيكية ؛
- non-pyrogenic (استبعاد نفايات الكائنات الحية الدقيقة ، أو البيروجينات) ؛
- فسيولوجي
يُفهم فسيولوجيا الحلول على أنها مزيج من العديد من المعلمات التي تجعلها ممكنة للاستخدام للبشر:
- تساوي التوتر (الضغط الاسموزي) ؛
- isohydricity (محتوى بعض الأيونات والعناصر النزرة) ؛
- لزوجة ؛
- تساوي الأيونية (ثبات تركيز أيون الهيدروجين ، درجة الحموضة ~ 7 ، 36).
مثل هذه الحلول يمكن أن تدعم الأداء الطبيعي للخلايا والأنسجة والأعضاء ولا تسبب تغيرات مرضية في جسم الإنسان.
ظروف معقمة
يتم تحضير محاليل الحقن على درجة عالية من نقاء البيئة. يتم تنظيم متطلبات الظروف المعقمة بواسطة معيار GMP الدولي. يتم تصنيف نظافة المباني الصناعية وفقًا لهذه الوثيقة التنظيمية في دولتين: مع الموظفين العاملين أو بدونهم. غرف الفئة أ هي الأنظف.
محتوىيجب ألا تتجاوز المكونات الميكروبيولوجية في مثل هذه الغرف واحدًا من بين أربعة معلمات (يشار إلى وحدات القياس بين قوسين):
- في الهواء (وحدات تشكيل مستعمرة لكل متر مكعب3) ؛
- ترسيب على رقاقة بقطر 90 مم (CFU لمدة 4 ساعات من القياسات) ؛
- على لوحات التلامس Ø55 مم (CFU لكل لوح واحد) ؛
- على خمسة أصابع قفاز (CFU).
في مباني المجموعة أ ، يتم تنفيذ الأنواع التالية من العمل على تصنيع محاليل الحقن:
- تفريغ أمبولات معقمة (قوارير) ومواد مانعة للتسرب ؛
- حلول الانسكاب ؛
- توصيل المنتج ؛
- تجميع فلاتر للتعقيم
- التحكم في أخذ العينات.
الاستقرار
في ظل استقرار حلول الحقن ، من المفهوم خصائصها للحفاظ على تكوين وتركيز المكونات النشطة دون تغيير على مدار الوقت المحدد بواسطة العمر الافتراضي القياسي. يعتمد بشكل أساسي على جودة المذيبات ومركبات البدء. المواد الطبية التي تشكل جزءًا من المحاليل يجب أن يكون لها المؤهل HCh - "نقي كيميائيًا" ، ChDA - "نقي للتحليل" أو GDI - "صالح للحقن". يشار إلى هذا المؤشر على عبوة الدواء وفي الوثائق المصاحبة.
يمكن تحسين استقرار حلول الحقن في تكنولوجيا تصنيع الأدوية بعدة طرق:
- الطرق الفيزيائية: تشبع ماء الحقن بثاني أكسيد الكربون ، وملئه في أمبولاتجو غاز خامل.
- تحسين نقاء مكونات البداية: غليان ماء الحقن وتبريده السريع ، وإعادة بلورته ، ومعالجته بالمواد الماصة.
- إدخال مواد حافظة ومثبتات مقبولة من مضادات الميكروبات.
- استخدام تقنيات أكثر حداثة - التسامي والتجفيف بالفراغ والمحاليل غير المائية المجمدة وغيرها.
في البيئات شديدة القلوية والحمضية ، يمكن أن تؤدي عملية التعقيم إلى تكثيف التغييرات الكيميائية. لذلك ، بالنسبة لمثل هذه الأدوية ، فإن استخدام مثبتات خاصة هو إجراء لا مفر منه.
الأنواع الرئيسية التالية من المثبتات لمحاليل الحقن تستخدم في المستحضرات الصيدلانية:
- محلول حمض الهيدروكلوريك ؛
- هيدروكسيد الصوديوم وبيكربونات
- مضادات الأكسدة (للأدوية التي تتأكسد بسهولة ، مثل حمض الأسكوربيك) ؛
- مثبتات خاصة (محلول الجلوكوز وغيره).
ضمان العقم والحمى
المصادر الرئيسية لتلوث الأدوية بالمكونات الميكروبية هي المباني والمعدات والجسيمات المحمولة جواً والموظفين والأدوات والمواد الطبية والمواد الأساسية والمساعدة والمذيبات. يتم توفير متطلبات المحاليل القابلة للحقن فيما يتعلق بالعقم (عدم وجود الكائنات الحية الدقيقة القابلة للحياة وجراثيمها) باستخدام التدابير التكنولوجية التالية:
- تصفية ؛
- الامتزاز على المواد الماصة ؛
- الامتثال لنظام درجة الحرارة ؛
- التعرض للوقت المطلوب أثناء التعقيم ؛
- مراعاة قواعد التعقيم في الإنتاج ؛
- إضافة عوامل مضادات الميكروبات.
البيروجينات ، عندما تدخل سرير الأوعية الدموية ، يمكن أن تسبب الحمى لدى الشخص. ويرجع ذلك إلى وجود السموم الداخلية الموجودة في جدار الخلية من البكتيريا والفطريات والفيروسات.
طرق التعقيم
يتم تعقيم محاليل الحقن بعدة طرق ويعتمد على التركيب الكيميائي وخصائص عقار الحقن:
- حراري (بخار ، هواء). تموت جميع الكائنات الحية الدقيقة المسببة للأمراض تقريبًا من التعرض للبخار الرطب. تتم المعالجة عند ضغط زائد ودرجة حرارة 120-132 درجة مئوية. الطريقة الرئيسية لمعالجة محاليل الحقن هي التعقيم في قوارير معقمة مسبقًا. يتم تعقيم الهواء بالهواء الجاف المسخن إلى 200 درجة مئوية.
- كيميائي (محاليل ، غازات). لهذه الأغراض ، غالبًا ما يستخدم أكسيد الإيثيلين ومخلوطه مع ثاني أكسيد الكربون والفريون وبروميد الميثيل ومركبات أخرى ؛ بيروكسيد الهيدروجين ، أحماض بيروكسيتيك وأدائية.
- التصفية. تستخدم هذه الطريقة للمحاليل الحساسة لدرجة الحرارة ولغرض التنظيف من الشوائب الميكانيكية. يعد الترشيح الفائق من خلال المرشحات الغشائية من أكثر تقنيات التعقيم الحديثة فعالية.
- يتم تنفيذ طريقة الإشعاع عن طريق تشعيع المحلول. المصدر هو عنصر نظائر مشعة أو شعاع إلكتروني.
مضادات الأكسدة
يحدث الأكسدة والتغيير في خصائص محاليل الحقن تحت تأثير الأكسجين الموجود في هواء الأمبولة أو القارورة والضوء ودرجة الحرارة وحموضة الوسط وعوامل أخرى. لمنع حدوث ذلك ، يتم تنفيذ الأنشطة التالية:
- مقدمة لمضادات الأكسدة ؛
- استخدام المعقدات - المواد العضوية التي تربط أيونات المعادن بمجمعات مستقرة قابلة للذوبان في الماء ؛
- إنشاء المستوى الأمثل للحموضة للوسط ؛
- تقليل تركيز الأكسجين في الأمبولة ؛
- استخدام عبوات مانعة للضوء
المتطلبات الرئيسية للحلول القابلة للحقن بمضادات الأكسدة هي كما يلي:
- إضرار المواد المستخدمة لتثبيت الأكسدة ؛
- إمكانية التطبيق بأقل تركيز
- سلامة المنتجات الأيضية ؛
- الذوبان الجيد
جميع أنواع مضادات الأكسدة مقسمة إلى مجموعتين كبيرتين:
- عوامل الاختزال المباشر ، التي تكون قوتها المؤكسدة أعلى بكثير من المواد الطبية التي تستخدم من أجلها ؛
- غير مباشر (مضادات الحفازة) ، شوائب ملزمة على شكل كاتيونات معدنية تحفز عمليات الأكسدة.
المجموعة الأولى تتضمن مواد بآلية العمل التالية:
- وقف تكوين الجذور (الأمينات العطرية ، الفينولات ، النفثول) ؛
- هيدروكسيدات مدمرة (مركبات مع ذرات S ، P ، N) ؛
- مقاطعة سلسلة الأكسدة في مرحلة تكوين جذور الألكيل (اليود الجزيئي ، الكينونات ، مركبات النيترو).
أكثر مضادات الأكسدة شيوعًا هي مواد مثل: مشتقات الفينول ، كبريتيت الصوديوم و ميتا كبريتيت ، الأمينات العطرية ، رونجاليت ، تريلون ب ، توكوفيرولس ، أنالجين ، أحماض أمينية ، يونيول ، كربوكسيل متعدد القاعدة وأحماض هيدروكسي (الستريك ، الساليسيليك ، طرطريك) ، ثيوريا ، سيستين ومركبات أخرى.
مواد حافظة
المواد الحافظة هي سواغات تعمل على تشكيل الاستقرار الميكروبيولوجي لمحاليل الحقن. الكائنات الحية الدقيقة ومنتجاتها الأيضية التي تدخل الحقن تسبب الأكسدة والتحلل المائي والتفاعلات الأخرى التي تؤثر على المواد الفعالة. يعتمد اختيار المادة الحافظة بشكل أساسي على الخصائص الكيميائية لمكونات الدواء ، ودرجة الحموضة للوسط وطريقة تطبيق الدواء. يتم إدخالها في تكوين كل من الأجهزة الطبية متعددة الجرعات والجرعة الواحدة. استخدام المواد الحافظة ليس بديلا عن متطلبات التعقيم.
هناك التصنيف التالي لمواد هذه المجموعة (يشار إلى تركيزها المسموح به بين قوسين):
- حسب نوع الإجراء: جراثيم - كحول فينيلثيل (0.5٪) ، ميرثيولات ، ميثيل باراهيدروكسي بنزوات ، بنزويك ، أحماض سوربيك وغيرها ؛ مبيد للجراثيم - الفينولات ، كريسولات.
- حسب الخواص الكيميائية: غير عضوي - ماء يحتوي على أيونات الفضة (1-10 مجم / لتر) ؛ عضوي معدني - ميرثيولات (0.02٪) ،أسيتات فينيل الزئبق (0.02٪) ، نترات فينيل الزئبق (0.004٪) ؛ زيوت عضوية - أساسية (يانسون ، لوريل ، خزامي وغيرها) ، كحول (فينيل إثيل ، بنزيل - 2٪) ، هيدروكسي بنزين (0.5٪) ، إسترات حمض البنزويك (0.5٪) ، أحماض عضوية (بنزويك ، سوربيك - 0 ، 2٪)
تنطبق المتطلبات الأساسية التالية على المواد الحافظة:
- عدم وجود تأثير سام ، ومثير للحساسية ومزعج في التركيز المطبق ؛
- طيف واسع من مضادات الميكروبات ؛
- الذوبان الجيد
- لا يوجد تفاعل كيميائي مع المكونات الأخرى للمحلول والتعبئة ؛
- الاستقرار عند قيم مختلفة من الحموضة المتوسطة ودرجة الحرارة ؛
- لا يوجد تأثير على الخصائص الحسية (اللون ، الشفافية).
المواد الحافظة غير مسموح بها في المواد القابلة للحقن مثل:
- intracavitary ؛
- داخل القلب ؛
- داخل العين ؛
- الوصول إلى السائل النخاعي ؛
- تركيبات بجرعة واحدة تزيد عن 15 مل.
ماء للحقن
يتم استخدام الماء بدرجة عالية من التنقية لإعداد محاليل الحقن القائمة على الماء. تشمل الأجهزة الحديثة لإنتاجها عدة مراحل من المعالجة:
- تنظيف مسبق ؛
- تناضح عكسي ؛
- نزع التأين
- ترشيح (أو ترشيح فائق وتعقيم بالأشعة فوق البنفسجية).
الماء الجاهز لأشكال الجرعات القابلة للحقن يتم تخزينه بعد التقطير لمدة لا تزيد عن يوم فيقوارير مغلقة تحت ظروف معقمة لمنع دخول الكائنات الحية الدقيقة. بالنسبة لتلك الأدوية التي لا تسمح بالتعقيم ، استخدم الماء المعقم للحقن ، سكبًا في أمبولات بلاستيكية أو زجاجية.
مذيبات غير مائية
التركيبات التالية تستخدم كمذيبات غير مائية في تصنيع محاليل الحقن:
- زيوت دهنية فردية (خوخ ، مشمش ، لوز وغيرها). يتم الحصول عليها عن طريق الجفاف والضغط البارد اللاحق للبذور. يجب ألا يزيد عدد الزيوت الحمضية عن 2.5 ، لأن القيمة الأعلى تسبب تهيج الألياف العصبية.
- مذيبات مختلطة. وهي تشمل مخاليط من الزيوت النباتية والمذيبات المشتركة (إيثيل أوليات ، بروبيلين غليكول ، بنزوات بنزيل ، إسترات الجلسرين ، كحول بنزيل). ميزتهم على المجموعة السابقة هي قوة حل كبيرة. تستخدم مثل هذه التركيبات في إنتاج الحقن بمواد قليلة الذوبان (الهرمونات والفيتامينات والمضادات الحيوية وغيرها).
تشمل عيوب المذيبات الزيتية للحقن ما يلي:
- زيادة اللزوجة ؛
- ألم في موقع الحقن
- الامتصاص المطول للتكوين ؛
- الآثار الجانبية - تطور الورم الحبيبي الشحمي (بؤرة التهاب مزمن).
أنواع الحزم
عدة أنواع من التعبئة والتغليف تستخدم للحلول:
- أمبولات (حجمها يمكن أن يكون من 0.3 إلى 500 مل) ؛
- قوارير (بشكل أساسي للأدوية المضادة للبكتيريا وعلاج الأعضاء ، المحاليل ذات اللزوجة العالية) ؛
- أنابيب مع سدادين ؛
- حقنة أنابيب بإبرة
- أوعية وحاويات مصنوعة من البلاستيك
المحاليل القابلة للحقن في الأمبولات من حيث الانتشار تأتي في المرتبة الثانية بعد الأجهزة اللوحية. إنتاج نوعين من الأمبولات - مفتوحة ومختومة. تعتبر الأخيرة ذات أهمية قصوى ، لأنه عندما يتم إغلاقها ، يكون المحلول معزولًا تمامًا عن البيئة ، مما يجعل من الممكن تصنيع الأدوية ذات العمر الافتراضي الطويل.
إنتاج الأمبولات
في أغلب الأحيان ، يتم استخدام زجاج الأمبولات لتعبئة الحقن وحلول التسريب. هناك نوعان من المتطلبات الرئيسية لخصائصه الفيزيائية والكيميائية:
- شفافية لسهولة التحكم البصري بالمحتويات (بدون رواسب ، شوائب ميكانيكية ، تلف).
- مقاومة كيميائية.
زجاج الكوارتز لديه أفضل أداء مقارنة بالمؤشر الأخير ، لكن لديه نقطة انصهار عالية جدًا - 1800 درجة مئوية. لتحسين صفاته التكنولوجية ، تمت إضافة المركبات التالية:
- أكاسيد الصوديوم والبوتاسيوم التي تقلل من المقاومة ؛
- CaO و MgO لتحسين المقاومة الكيميائية ؛
- أكسيد الألومنيوم وأكسيد البورون لتحسين منع اللحام والتكسير.
عند ملامسة الماء ومحاليل الحقن ، يتم غسل سيليكات الصوديوم من سطح الأمبولة الزجاجية ، ويتم تشكيل فيلم يتكون من حمض السيليك. بقوة خاصةالمركبات القلوية تآكل الزجاج. بالنسبة للمستحضرات الطبية الأكثر حساسية لتغيرات الأس الهيدروجيني (مثل القلويات) ، يتم استخدام زجاج الفئة 1 فقط.
مصانع الأدوية الحديثة تنتج أمبولات لمحاليل الحقن باستخدام التكنولوجيا أدناه:
- معايرة الأنابيب الزجاجية (مرتبة حسب القطر والطول والانحناء) ؛
- الغسل في غرفة بالماء المغلي أو في حمام فوق صوتي ؛
- التجفيف بالهواء الساخن المفلتر ؛
- قطع الأنابيب ، وتشكيلها على آلة تشكيل الزجاج أو آلة نصف آلية ؛
- المعالجة الحرارية (التلدين في الأفران) للتخلص من الضغوط المتبقية ؛
- مجموعة أمبولات في كاسيتات ، غسيلها الخارجي والداخلي المتعدد (حقنة ، دش ، بالموجات فوق الصوتية).
التحكم
يتم التحقق من جودة محاليل الحقن بعدة معايير:
- الشفافية
- لون ؛
- نقص الشوائب الميكانيكية (يتم التحكم فيها مرتين - قبل التعقيم وبعده) ؛
- الأصالة (التحليل الكيميائي للتركيب الكمي للمواد الرئيسية والمواد المساعدة) ؛
- الرقم الهيدروجيني ؛
- الذيفان الداخلي ، والعقم (التحكم في الماء للحقن ، والمنتجات الدوائية الوسيطة والنهائية) ؛
- حجم ملء الوعاء ؛
- تغليف محكم
تحقق من الشوائب الميكانيكية المنتجة بصريًا. نظرًا لأن هذه الطريقة ذاتية ، فإن خطأ التحقق مرتفع ويصل إلى حوالي 30٪. يتم التحكم في غياب الجسيمات بدوره على خلفية سوداء.(الغبار الزجاجي ، الجسيمات غير القابلة للذوبان ، الألياف الدقيقة من المرشحات) والأبيض (اللون ، شوائب داكنة ، التكامل الكلي).
النوع الرئيسي من تلوث محاليل الحقن هو غبار الزجاج (حتى 80٪ من الإجمالي). يتكون في مراحل التصنيع التالية:
- إنتاج أمبولات
- قص الشعيرات الدموية
- المعالجة الحرارية.
جزيئات زجاجية أصغر من 1 ميكرون تخترق جدران الأوعية الدموية ، ثم تخترق جميع الأنسجة والأعضاء تقريبًا. بالإضافة إلى الزجاج ، قد تحتوي محاليل الحقن على شوائب من المعدن والمطاط والبلاستيك ، والتي ترجع إلى دخولها من أسطح المعدات والحاويات من موظفي الخدمة.
في المرحلة التحضيرية ، يتم رفض الأمبولات والقوارير إذا كانت لا تلبي متطلبات التصنيع. يتم التحكم في محاليل الحقن في كل مرحلة من مراحل العملية التكنولوجية. يتم التحقق من إحكام وجودة الختم وتغطية الحاويات بعدة طرق:
- كنس ؛
- حلول مؤشر (للحقن على أساس الماء) ؛
- محلول صابون (حقن بالزيت) ؛
- بواسطة وهج الغاز داخل وعاء الحقن نتيجة التأين تحت تأثير مجال كهربائي.
